A história da cidade liga-se ao descobrimento do Brasil. Após o encerramento da vila de Santo André da Borda do Campo, já no ano de 1631, o capitão Duarte Machado doou aos padres beneditinos o sítio que possuía no Tijucuçu. Anos mais tarde, em 1671, o bandeirante Fernão Dias Pais Leme arrematou em leilão outro sítio vizinho e também o doou aos padres. Assim, formaram a Fazenda São Caetano, onde, além de pequenas plantações, mantinham uma olaria para fazer os tijolos, lajotas e telhas de que necessitavam para a construção do Mosteiro de São Bento, no centro de São Paulo. As terras da antiga Fazenda São Caetano foram adquiridas pelo Governo Imperial com a intenção de formar Núcleos Coloniais para incentivar a imigração européia, sendo este o primeiro a ser inaugurado. Em 29 de junho de 1877, algumas famílias de imigrantes italianos da região de Vittorio Veneto, no Nordeste da Itália, embarcavam no porto de Gênova com destino ao Brasil, iniciando-se o processo imigratório no município.^[11]

No início do século XX, a cidade destacou-se pela produção cerâmica e química, tendo sido endereço da Louças Claudia e da Fábrica de Rayon Matarazzo, integrantes do núcleo Indústrias Reunidas Fábricas Matarazzo, além da Fábrica de Louças Adelinas, fundada pelo português Manoel de Barros Loureiro, e da Cerâmica São Caetano, fundada por Roberto Simonsen.^[12] Um dos funcionários desta última, aliás, acabou se tornando o responsável pela popularização arquitetônica dos “pisos de caquinhos”,^[13] a pavimentação com mosaicos de cerâmica, em muitas casas no Grande ABC, e na Vila Mariana, na Capital Paulista. Além do forte histórico na produção cerâmica e química, a cidade também é sede de outras empresas como, por exemplo: Casas Bahia (Via Varejo), fundada em 1952 por Samuel Klein no município, General Motors do Brasil, fábrica de brinquedos Gulliver, fábrica de Chocolate Pan, e da floricultura Giuliana Flores.^[14]

Nas artes possui uma das mais antigas instituições dedicadas à formação de artistas no estado de São Paulo, a Fundação das Artes de São Caetano do Sul, por onde já passaram atores como Cássia Kis, Fábio Assunção, Marcos Frota, André Segati, Eugenio Kusnet e o diretor Ulysses Cruz. Além deles, os músicos Amílton Godoy, Nelson Aires e Roberto Sion.^[15][16] Nos esportes, a Associação Desportiva São Caetano destaca-se com a chegada do clube na Copa Libertadores da América de 2002 e com o São Caetano Esporte Clube que conquistou o título de campeão na Liga Nacional de voleibol feminino de 1991-1992, reconhecido como um dos principais modelos na formação e revelação de jogadoras de voleibol, por onde passaram nomes como Ana Moser e Fofão. Além disso, a jogadora de basquete Hortência de Fátima Marcari residiu na cidade e iniciou sua carreira no time do São Caetano Esporte Clube e depois defendeu o CRE Fundação.^[17] São Caetano do Sul foi a base da seleção brasileira de basquetebol feminino, entre o fim dos anos 60 e início dos anos 70. Dessa época de ouro, além de Hortência, participaram Delcy Ellender Marques, Elzinha Pacheco, Norminha, entre outras. O ginasta Arthur Zanetti, nascido no município, começou a treinar na SERC/Santa Maria aos 7 anos.^[18]

Na educação, a cidade está entre as melhores do país, com 30,9 vagas em Universidades Públicas por mil habitantes em idade PEA; média no ENEM de 586 pontos; 98,8% de docentes no ensino médio com ensino superior; nota IDEB de 6,2 pontos; taxa de abandono de apenas 1,8%; média de alunos de 27,1 por turma; e despesa paga com educação de R$2.792 por habitante. É a primeira do Ranking Connected Smart Cities, elaborado pela Urban Systems, no recorte Educação e a quinta no ranking geral.^[19] Entre as faculdades da região estão o Instituto Mauá de Tecnologia e a Universidade Municipal de São Caetano do Sul, considerada a melhor instituição de ensino superior municipal do Brasil e a 7ª entre as melhores universidades públicas de São Paulo pelo Guia do Estudante, em 2017.^[20